■ 两个来自临床实践的研究

2007年10月23日，在英国伦敦召开了第10届国际药物经济学与终点事件研究协会（ISPOR）欧洲年会，会上公布了两项共超过470 000例服用他汀类药物患者的回顾性临床观察研究的结果，引起了人们广泛关注。研究结果表明：与其他他汀类药物比较，服用瑞舒伐他汀（rosuvastatin，可定）可显著降低因致死和非致死性心血管事件而住院的发生率或随治疗时间的延长，可降低心血管事件发生率或呈现其降低心血管事件发生率的趋势。

PHARMO研究在荷兰乌特列支进行，研究者为Edith M.Heintjes和Roc M.C. Herings教授，该研究主要目的是比较临床实践中首次接受他汀类药物后，不同他汀类药物治疗的患者因致死和非致死性心血管事件或心肌梗死而住院的发生率。所有的他汀类药物使用时间在2000年1月和2005年9月期间。排除标准为：①已经在使用他汀类药物（近12月应用他汀）；②近12个月发生心血管事件；③在PHARMO数据库中病史少于12个月；④服用西立伐他汀和氟伐他汀；⑤同时服用超过一种他汀类药物；⑥年龄小于18岁。总入选病例数为76 147，分为4组：瑞舒伐他汀组(n=8088)，阿托伐他汀组(n=25 777)，辛伐他汀组(n=27 752)，普伐他汀组(n=14 530)，均来自PHARMO数据库，随访2年，平均治疗11个月。他汀类药物平均使用剂量比较：瑞舒伐他汀11 mg，阿托伐他汀17 mg，辛伐他汀22 mg，普伐他汀34 mg，其中瑞舒伐他汀药物剂量最低。研究结果发现（图1），与其他他汀类药物相比，接受瑞舒伐他汀治疗的患者其致死和非致死性心血管事件而住院的的发生率显著降低28%（RR 0.72，95 %CI 0.56~0.94）；进一步分析发现：瑞舒伐他汀组比普伐他汀组低40%，比辛伐他汀组低29%，差异均有统计学意义；而与阿托伐他汀组相比，低17%，但差异无统计学意义。

另一项研究在美国阿林顿进行，主要的研究者为Stephen P.Motsko和Judith K.Jones教授。研究目的是比较在美国首次接受瑞舒伐他汀与其他他汀类药物治疗的患者致死性和非致死性心血管事件发生率的差别（包括住院期间因心血管死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中及冠状动脉、颈动脉血管成形术等）。该研究从医疗数据库中入组了2003年8月～2005年11月期间首次接受他汀类药物治疗的395 039例患者。排除标准为：①已经在使用他汀药物（在过去12月应用）；②有严重心血管疾病或免疫抑制；③在数据库中病史少于12个月；④年龄小于18岁。分为6组：瑞舒伐他汀组(n=45 510)，阿托伐他汀组(n=196 523)，辛伐他汀组(n=73 884)，普伐他汀组(n=25 055)，洛伐他汀组(n=45 483)，氟伐他汀组(n=8584)，平均使用他汀治疗180天，随访2年4个月。他汀类药物平均使用剂量比较：瑞舒伐他汀11 mg，阿托伐他汀17 mg，辛伐他汀30 mg，洛伐他汀28 mg，普伐他汀35 mg，氟伐他汀72 mg，其中瑞舒伐他汀药物使用剂量最低，而氟伐他汀使用剂量最大。该研究药物使用剂量均为临床常规用量，瑞舒伐他汀平均剂量11mg，明显低于其它他汀药物的剂量。研究发现（图2）：与其它他汀组总体比较，随着治疗时间的延长，瑞舒伐他汀治疗组的心血管事件发生率呈现下降趋势；瑞舒伐他汀治疗超过9个月的节点时，该组心血管事件发生率显著降低20%（ HR 0.80 ，95 %CI 0.64~1.00) 。   

该两项研究均为来自临床实践的回顾性临床观察研究，其特点有：①样本量大：PHARMO研究有76 147例，US研究有395 039例，两项研究共入选470 000例患者；②随访时间长：两项研究均随访超过2年时间；③数据来自临床，具有很高的代表性；④可信度高：两项研究均能对现实中的临床治疗具有很强的指导意义。

■ 瑞舒伐他汀安全可靠

瑞舒伐他汀已在90多个国家批准上市，全球共有1100多万名患者接受了瑞舒伐他汀的治疗，其临床研究数据及全球实际应用数据都证实了瑞舒伐他汀的安全性与其他他汀类药物相符合。2006年发表了两项关于安全性的药物流行病学资料，均显示瑞舒伐他汀的安全性良好。其中一项在荷兰的研究中，观察了2003～2004年间接受瑞舒伐他汀治疗的10 147例患者，其他他汀类药物治疗的37 396例患者，对照组99 935例，研究结果发现：有26例确认的不良事件报告，总的事件数少于1/3000人年。与其他他汀组相比，在引发肌痛、横纹肌溶解、急性肾功衰竭及肝功能受损不良事件方面，瑞舒伐他汀并没有明显差别。另外，一项来自美国的配对队列研究显示，瑞舒伐他汀组每1000人年横纹肌溶解发生率为0.10[0.00~0.55](n=1)，其他他汀组为0.06[0.01~0.22] (n=2)，HR为1.98[0.18~21.90]；瑞舒伐他汀组每1000人年肌病率发生率为0.20[0.00~0.55](n=2)，其他他汀组为0.00[0.00~0.09](n=0)；肾功能不全：瑞舒伐他汀组每1000人年发生率为1.18[0.61~2.06] (n=12)，其他他汀组为1.26[0.91~1.71](n=42)，HR为0.90[0.47~1.73]；肝功能不全：瑞舒伐他汀组每1000人年发生率为0.20[0.02~0.71] (n=2)，其他他汀组为0.24[0.10~0.47](n=8)，HR为0.87[0.18~4.14]。提示：与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀在肌病、肝肾功能异常发生率上没有明显差别。

笔者认为：上述两项研究表明，与其他他汀类药物比较，瑞舒伐他汀可显著降低因致死和非致死性心血管事件而住院的发生率或随治疗时间的延长，可显著降低心血管事件发生率或呈现其降低心血管事件发生率的趋势，是与其有更强的降低LDL-C疗效相一致的（本研究各他汀类药物平均每天实际剂量而言、尽管目前未见各组治疗后的平均LDL-C水平的数据）。某项不同他汀类药物降低LDL-C疗效的研究结果表明：瑞舒伐他汀10 mg/d降低LDL-C疗效相当于阿托伐他汀30 mg/d、辛伐他汀80 mg/d，而他汀类药物的临床获益与其降低LDL-C水平呈正相关。该两项研究结果再次提示：服用他汀类药物降低血LDL-C水平，其水平降低的更低些，临床获益会更大。瑞舒伐他汀对肌肉、肝脏、肾脏的影响与其他他汀类药物相似。